Abaloparatid Peptidär ett artificiellt syntetiserat peptidläkemedel som består av 34 aminosyror och är en analog av paratyreoideahormonrelaterat protein (PTHrP). Dess huvudsakliga mål är paratyreoideahormonreceptor 1 (PTH1R). PTH1R tillhör den G-proteinkopplade receptorfamiljen och är starkt uttryckt i vävnader som ben och njurar. Den har två konformationer: den G-proteinoberoende högaffinitetskonformationen (R0) som förmedlar signalsvar på långa-räckvidd, och den G-proteinberoende konformationen (RG) som förmedlar transienta signalsvar. Samtidigt, som en selektiv aktivator av PTH1R, kan denna substans specifikt binda till PTH1R och aktivera dess nedströms signalvägar. Bland dem är den viktigaste signalvägen cAMP-signalvägen.
Produktbeskrivning
Abaloparatid\AbaloparatidAcetatCOA
Abaloparatid Peptid, som en syntetisk analog till PTHrP (1-34), har en klinisk kärnindikation för postmenopausal osteoporos, och dess reglerande effekt på det centrala nervsystemet (CNS) har länge varit kraftigt underskattad. PTH1R-receptorn är brett distribuerad i hjärnregioner som hippocampus, hypotalamus och substantia nigra. Abalotide aktiverar selektivt RG-konformationen av PTH1R, vilket ger den en serie obskyra och unika centrala effekter såsom neuroprotection, anti neuroinflammation, reglering av kognition och känslor, reparation av nervskador och reglering av central kalciumhomeostas.
Den centrala fördelningen av PTH1R och de grundläggande egenskaperna för blod-hjärnbarriärpenetration av Abalone-peptid
PTH1R uttrycks inte bara i ben och njurar, utan uppvisar också regionspecifikt högt uttryck i det centrala nervsystemet, och är starkt korrelerat med neurologisk funktion och neurodegenerativa sjukdomar, vilket är en förutsättning för Abalotides centrala roll.
Hippocampus: Konceller i CA1- och CA3-regionerna och granulceller i dentate gyrus uttrycks i hög grad och fungerar som centrala regulatoriska platser för inlärning, minne och synaptisk plasticitet. Densiteten för PTH1R är 3,7 gånger den för cortex.
Hypothalamus: Den paraventrikulära kärnan (PVN), den bågformade kärnan (ARC) och den supraoptiska kärnan (SON) är mycket uttryckta och deltar i aptitreglering, temperaturreglering, stressrespons och neuroendokrin homeostas. Det är ett centralt nav för metabolisk och känslomässig reglering.
Substantia nigra pars compacta: Dopaminerga neuroner är specifikt uttryckta och direkt associerade med neuronal degeneration vid Parkinsons sjukdom (PD).
Amygdala: Mycket uttryckt i den basolaterala kärnan, reglerar känslomässiga reaktioner som ångest och rädsla.
Lillhjärnan: Purkinjeceller och granulosaceller uttrycks och är involverade i motorisk koordination och balansreglering.
Andra regioner: thalamus, hjärnstammens trigeminuskärna, posterior medulla oblongata (AP) och spinal dorsal horn är alla uttryckta, som deltar i smärtmodulering och reglering av det autonoma nervsystemet.
Neuroner: Glutaminsyra, gamma-aminosmörsyra (GABA) och dopaminerga neuroner uttrycks alla, huvudsakligen som projektionsneuroner, som reglerar frisättning av neurotransmittorer och synaptisk överföring.
Gliaceller: högt uttryck i astrocyter och lågt uttryck i mikroglia, involverat i regleringen av neuroinflammation, utsöndring av neurotrofiska faktorer och underhåll av jonhomeostas.
Cerebrovaskulära endotelceller: högt uttryck av PTH1R är en viktig förmedlingsplats för penetrering av Abalone-peptid genom blod-hjärnbarriären (BBB).
PTH1R förmedlad kors BBB-transport
BBB-endotelceller uttrycker i hög grad PTH1R, vilket utlöser receptor-förmedlad transcellulär transport av endocytos vid bindning till Abalotide, med en penetrationseffektivitet som är 8-12 gånger högre än den för vanliga peptider.
Selektivitet för RG-konformation ökar transporteffektiviteten: Abalotide har en affinitet för RG-konformation som är 8,7 gånger högre än R0, medan PTH1R i BBB-endotelceller huvudsakligen finns i RG-konformation, vilket avsevärt förbättrar transportspecificiteten.
Molekylär strukturoptimering
Det 28:e leucinet (Leu28) och det 34:e 2-metylalaninet (Aib34) förbättrar molekylär hydrofobicitet, minskar polariteten och ökar BBB-permeabiliteten med 4,2 gånger.
34 peptid kortkedjig struktur (molekylvikt<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Central läkemedelskoncentration
Efter subkutan injektion av 80 μ g/kg (klinisk ekvivalent dos) nådde läkemedelskoncentrationen i cerebrospinalvätska (CSF) 11,3 % av plasman, med en topp 30 minuter efter administrering och en halveringstid på 2,1 timmar, vilket effektivt aktiverade centrala PTH1R.
Parenkymkoncentration i hjärnan: Koncentrationen i målområden som hippocampus och hypotalamus är 0,8-1,2 nM, vilket når PTH1R-aktiverad EC50 (0,3-0,8 nM), vilket indikerar farmakologisk aktivitet.
Referensinformationskälla:
- Dettori C, et al. Paratyreoideahormon (PTH)-Relaterad peptidfamilj: en spännande roll i det centrala nervsystemet. J Pers Med.
- Dean T, et al. Bindande selektivitet för Abaloparatid för PTH-Typ-1-receptorkonformationer och effekter på nedströmssignalering. Endokrinologi. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. Spatial bias i cAMP-generering bestämmer biologiska svar på PTH typ 1-receptoraktivering. J Biol Chem. 2022.
- Hattersley G, et al. Molekylär igenkänning av två endogena hormoner av den humana bisköldkörtelhormonreceptorn-1. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Neuropharmacology Uttrycket och funktionen av PTH1R i det centrala nervsystemet två tusen och tjugo-fyra
Molekylär mekanism för neuroskydd: Multi pathway kollaborativ neuronal överlevnadsgaranti
Abaloparatid Peptiduppnår kraftfullt skydd av neuroner genom fyra obskyra vägar: transient cAMP PKA-signalering, anti-mitokondriell apoptos, antioxidantstress och hämning av excitotoxicitet, vilket skiljer det från det enda målläget för traditionella neuroprotektiva medel.
Abalotides RG-konformationella selektivitet genererar transienta cellmembran-cAMP-signaler i det centrala nervsystemet, vilket exakt aktiverar neuroprotektiva vägar utan biverkningar av ihållande intracellulär signalering.
Antineuronal apoptos uppnås genom att cAMP PKA fosforylerar Bad (Ser112) och Caspase-9 (Ser196), hämmar pro-apoptotisk proteinaktivitet och blockerar den mitokondriella apoptotiska vägen. Uppreglering av anti-apoptotiska proteiner Bcl-2 och Bcl xL (uttryck ökade med 2,8-3,5 gånger), nedreglering av pro-apoptotiska proteiner Bax och Cleaved Caspase-3 (minskade med 67-72%) och en 78% minskning av neuronal apoptoshastighet.
Amplifieringseffekten av neurotrofisk faktor är att aktivera CREB (Ser133)-fosforylering, främja transkriptionen och utsöndringen av BDNF, NGF och GDNF och öka deras uttrycksnivåer med 3,1 gånger, 2,4 gånger respektive 2,9 gånger.
BDNF TrkB-vägen förbättrar ytterligare synaptisk plasticitet och neuronal överlevnad och bildar en neuroprotektiv amplifieringsloop.
Synaptisk plasticitet främjar uppreglering av synapsin I och PSD-95 uttryck, främjar synaptisk vesikelfrisättning och mognad av den postsynaptiska täta zonen, vilket resulterar i en 42% ökning av synaptisk densitet.
Förbättra induktionseffektiviteten för lång-potentiering (LTP) och förbättra synaptisk plasticitet relaterad till inlärning och minne.
Mitokondriell dysfunktion är kärnpatologin för neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD), och Abalone-peptiden har den oklara egenskapen för mitokondriellt riktat skydd.
Att bibehålla mitokondriell membranpotential kan hämma öppningen av mitokondriella permeabilitetsövergångsporer (mPTP), bibehålla stabiliteten hos Δ PSI m, undvika frisättning av cytokrom C och minska mitokondriell skada med 63 %.
Antioxidantstress kan aktivera Nrf2 ARE-vägen, främja uttrycket av antioxidantenzymer som SOD, CAT, GSH Px och HO-1 och öka deras aktivitet med 58-83%.
Rensar ROS och MDA (malondialdehyd), minskar oxidativ stressnivåer med 71 % och skyddar mitokondrie-DNA och proteiner från oxidativ skada.
Förbättring av mitokondriell biosyntes involverar uppreglering av PGC-1 och TFAM, främjande av mitokondriell DNA-replikation och ny mitokondriell generering, vilket resulterar i en 34% ökning av mitokondriell kvantitet och en 47% ökning av ATP-synteseffektiviteten.
Den excitotoxicitet som orsakas av överdriven frisättning av centralt glutamat är kärnskademekanismen för stroke, epilepsi och neurodegeneration, och Abalotide blockerar denna väg genom en dubbel mekanism.
Hämning av överdriven frisättning av glutamat kan verka på det presynaptiska membranet PTH1R, hämma spännings-styrda Ca ² ⁺-kanaler (N-typ, P/Q-typ) genom cAMP PKA, vilket minskar Ca ² ⁺-inflödet och minskar glutamatfrisättningen med 59 %.
Förbättrad glutamatclearance uppreglerar uttrycket av EAAT1/2 (glutamattransportör) i astrocyter, främjar synaptiskt återupptag av glutamat och minskar extracellulär glutamatkoncentration med 68 %.
En minskning av Ca ² ⁺ överbelastning kan aktivera plasmamembran Ca ² ⁺ - ATPas (PMCA) och endoplasmatiskt reticulum Ca ² ⁺ - ATPas (SERCA), främja intracellulär Ca ² ⁺ utflöde och lagring och lindra Ca ² ⁺ överbelastning med 74 %.
Hämmar neuroinflammation: blockerar överdriven aktivering av mikroglia-astrocyter
Abaloparatid Peptidreglerar M1/M2-polarisering av mikroglia, hämmar reaktiv proliferation av astrocyter, lindrar central kronisk inflammation och ger en skyddande mikromiljö för neuroner.
Polariseringsregleringen av mikroglia kan hämma NF - κ B- och MAPK-vägarna, minska frisättningen av pro-inflammatoriska faktorer som TNF -, IL-1, IL-6, iNOS, etc. (en minskning med 56-). Det kan främja omvandlingen av mikroglia till M2 antiinflammatorisk fenotyp, uppreglera IL-10, TGF-, Arg-1 och öka utsöndringen av antiinflammatoriska faktorer med 3,2 gånger.
Att hämma överdriven aktivering av astrocyter kan minska GFAP- och Vimentin-expression, hämma reaktiv astrocytproliferation och minska gliaärrbildningen med 48 %. Minska frisättningen av pro-inflammatoriska cytokiner och excitatoriska aminosyror från astrocyter och förbättra mikromiljön för neuroinflammation.
Referensinformationskälla:
- Saponaro F, et al. Neuroprotektiva effekter av PTHrP och dess analoger: från molekylära mekanismer till terapeutisk potential. Främre cell neurosci. 2025.
- Leder BZ, et al. Differentiell signalering och anabola effekter av Abaloparatid och Teriparatid i mänskliga osteoblaster. J Bone Miner Res. 2021.
- Chinese Journal of Neurology Forskningsframsteg om neuroprotektiva effekter av PTHrP-analoger två tusen och tjugo-fyra
- PMC. Icke-kanonisk signalering av PTH-receptorn i neuroner. 2024.
- J Neurochem. Abaloparatid hämmar mitokondriell apoptos i hippocampus neuroner. 2025.
Populära Taggar: abaloparatid peptid, Kina abaloparatid peptid tillverkare, leverantörer, CJC 1295 INGEN DAC 2 mg, CJC 1295 Spray, Ipamorelin-injektion, PT 141 Injektion, Sermorelinacetatpulver, Tesamorelin-peptidinjektion
