Abaloparatid injektion

Abaloparatid injektionär en artificiellt syntetiserad peptid med 34 aminosyror som är en analog av paratyreoideahormonrelaterat protein (PTHrP). Det fungerar genom att selektivt aktivera paratyreoideahormon typ 1-receptor (PTH1R). PTH1R tillhör den G-proteinkopplade receptorfamiljen, främst uttryckt i ben och njurar, och är ett viktigt mål för behandling av osteoporos. Efter bindning till PTH1R aktiverar Abaparatid den intracellulära cykliska adenosinmonofosfat (cAMP) - proteinkinas A (PKA) signalvägen, vilket främjar osteoblastproliferation och differentiering. Jämfört med teriparatid (PTH1-34) har Abaparatid en fördom mot att aktivera PTH1R, mer benägen att främja osteogen aktivitet snarare än osteoklastaktivitet, och därigenom förbättra benremodelleringsobalansen.

​

Abaloparatid\AbaloparatidAcetatCOA

Analyscertifikat
Sammansatt namn	Abaloparatid
Kvalitet	Farmaceutisk kvalitet
CAS-nr.	247062-33-5
Kvantitet	10g
Förpackningsstandard	PE-påse+Al-foliepåse
Tillverkare	Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd
Lot nr.	202601090058
MFG	9 januari 2026
EXP	8 januari 2029
Strukturera
Punkt	Enterprise standard	Analysresultat
Utseende	Vitt eller nästan vitt pulver	Anpassad
Vattenhalt	Mindre än eller lika med 5,0 %	0.48%
Förlust vid torkning	Mindre än eller lika med 1,0 %	0.35%
Tungmetaller	Pb Mindre än eller lika med 0,5 ppm	N.D.
	Som Mindre än eller lika med 0,5 ppm	N.D.
	Hg Mindre än eller lika med 0,5 ppm	N.D.
	Cd Mindre än eller lika med 0,5 ppm	N.D.
Renhet (HPLC)	Större än eller lika med 99,0 %	99.90%
Enkel förorening	<0.8%	0.57%
Totalt antal mikrobiella	Mindre än eller lika med 750 cfu/g	170
E. Coli	Mindre än eller lika med 2 MPN/g	N.D.
Salmonella	N.D.	N.D.
Etanol (av GC)	Mindre än eller lika med 5000 ppm	500 ppm
Lagring	Förvara på en försluten, mörk och torr plats under 2-8 grader

Abaloparatid injektion, som en 34 peptidanalog av paratyreoideahormonrelaterad peptid (PTHrP), har den farmakologiska kärnan i exakt manipulation av PTH1R-receptorns "dubbla personlighet" - genom att selektivt stabilisera receptorns specifika konformation, driva spatiotemporala spelet mellan avstängning av signaler och precision mellan {{3}PKA}}. benbildning och resorption.

PTH1R tillhör den B-klass G-proteinkopplade receptorn (GPCR), och dess kärna biologiska egenskap är förekomsten av två ömsesidigt uteslutande konformationer, R0 (G protein uncoupled high affinity conformation) och RG (G protein coupled high affinity conformation), vilka respektive dominerar de helt olika signalspektra av transient intracellulär cAMP-cellsuppehåll och transient membranaktiverad cAMP-signal. signal+svag - arrestinbindning, som bildar den molekylära basen för receptorns "dubbla personlighet".
 

R0-konformationen är inte beroende av G-proteinkoppling, och receptorns intracellulära tredje ring (ICL3) är starkt fosforylerad med C--terminalen. Den extracellulära domänen (ECD) och transmembrandomänen (TMD) är i en "sluten" konformation, med extremt hög affinitet för ligander (Kd)<1nM).
Signalegenskaper: Efter ligandbindning rekryterar R0-konformationen snabbt - arrestin1/2, förmedlar upptag i den tidiga endosomen av receptorn och aktiverar kontinuerligt G s-adenylatcyklas (AC) på endosommembranet, vilket producerar en ihållande cAMP-signal i 60-90 minuter; Samtidigt aktiverar stark koppling med Gq PLC-IP3-Ca ² ⁺-vägen, vilket signifikant främjar uttrycket av benresorptionsrelaterade gener.

Funktionell bias: Huvudsakligen fokuserad på osteoklastaktivering och kalciumhomeostasreglering, med osteogena effekter åtföljda av stark benresorption, är det kärnan som driver konformationen för hyperkalcemi och obalans i benomsättningen.
Ligandpreferens: Teriparatid (PTH 1-34) har en 3,2-faldig affinitet för R0-konformation jämfört med RG, vilket gör den till en typisk R0-förspänd ligand.

RG-konformation: Kortsiktig syntetisk personlighet av transienta signaler
Konformationsegenskaper: RG-konformation beror strikt på Gs proteinkoppling, med låga fosforyleringsnivåer vid C-terminalen av receptor ICL3. ECD-TMD uppvisar en "öppen" konformation och vid ligandbindning utlöser den snabbt G-protein GDP-GTP-utbyte med måttlig affinitet (Kd 1-5nM).

Signalegenskaper: Ligandbindning aktiverar endast G s-AC på cellmembranets yta, vilket genererar en momentan cAMP-signal i 15-30 minuter, som snabbt avtar efter signaltoppen; Nästan frånkoppling av Gq, extremt svag rekrytering av - arrestin, fördröjd endocytos av receptorer och försumbar intracellulär cAMP-signalering.
Funktionell preferens: Det kännetecknas huvudsakligen av proliferation och differentiering av osteoblaster, syntes av benmatris, svag aktivering av benresorption och extremt låg kalciumeffekt, vilket gör det till en idealisk konformation för bensyntesmetabolism.
Ligandpreferens: Abalotide har en affinitet för RG-konformation som är 8,7 gånger så stor som R0, vilket gör det till det enda starkt RG-partiska kliniska läkemedlet som finns tillgängligt för närvarande.

Den molekylära växlingen av "dubbel personlighet": den obskyra nyckelplatsen för PTH1R konformationsövergång

 

Den konformationella övergången av PTH1R regleras av tre obskyra nyckelrester, som bestämmer ligandsignalförspänningen:
His223 (ICL2): Binder starkt till - arrestin i R0-konformationen och blockeras av G s i RG-konformationen, vilket blockerar - arrestin-rekrytering.
Ser489/Ser493 (C-terminus): Fosforylerad av GRK4/6 i R0-konformationen, tjänar som ett - arrestinbindningsställe; Fosforylering hämmas i RG-konformationen och - arrestin kan inte binda stabilt.
Phe334 (TMD6): TMD6 skiftar utåt i RG-konformationen och öppnar G:s bindningsficka; TMD6-invagination i R0-konformation, G:s dissociation och förbättrad - arrestinbindning.

Referensinformationskälla:

1. Vilardaga JP, et al. Molekylär grund för paratyreoideahormonreceptorsignalering och trafficking: ett familje B GPCR-paradigm. Trends Pharmacol Sci. 2012
2. Dean T, et al. Bindande selektivitet för Abaloparatid för PTH-Typ-1-receptorkonformationer och effekter på nedströmssignalering. Endokrinologi. 2016.
3. White AD, et al. Endosomal paratyreoideahormonreceptorsignalering. Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute I, et al. Spatial bias i cAMP-generering bestämmer biologiska svar på PTH typ 1-receptoraktivering. J Biol Chem. 2022.
5. Chinese Journal of Pharmacology Framsteg i utvecklingen av konformationell dynamik och partiska agonister för B-klass GPCR två tusen och tjugo-fyra

Abaloparatid injektionhar 76 % homologi med naturligt PTHrP (1-34) och endast 41 % homologi med PTH (1-34). Tre icke-konservativa aminosyrasubstitutioner är nyckeln till dess exakta låsning av RG-konformation och bryta balansen mellan PTH1R "dubbel personlighet", vilket helt skiljer den från R0-bias av teriparatid.

22:a plats: Asp → Glu-Selektiv förbättring av G s

 

Strukturell nischeffekt: Den 22:a Asp-sidokedjan av naturligt PTHrP är kort och har svag vätebindning, vilket lätt kan leda till receptorkonformationsförskjutning mot R0; Abalotide ersätts med Glu, sidokedjan förlängs med 1 CH 2 och karboxylgruppen bildar en dubbel vätebindning med Arg231 i RG-konformationen, vilket signifikant förbättrar kopplingsstabiliteten hos G s.
Effekten av signalobskyrhet: Gs-bindningskonstanten ökade med 2,8 gånger, cAMP-signalen EC50 minskade med 2,3 gånger (0,8nM vs 1,8nM), och den transienta aktiveringseffektiviteten för cellmembran-cAMP förbättrades signifikant.
Konform låsning: Glu22 steriskt hinder förhindrar TMD6-invagination, hämmar receptorkonformationsövergång till R0 och skyddar kontinuerligt - arrestinbindningsställen (His223, Ser489).

28:e position: Glutamin (Gln)→ Leucin (Leu) - hydrofob interaktionsrekonstruktion

 

Strukturell nischeffekt: Den 28:e Gln av naturligt PTHrP är en polär rest med dålig kompatibilitet med den hydrofoba fickan av receptorns ECD; Abalotide ersätts med hydrofob Leu, vilket bildar starka hydrofoba kluster med Phe108 och Val129 av receptorn ECD, exakt anpassad till det öppna gränssnittet av ECD-TMD i RG-konformation.
Signalnischpåverkan: RG-konformationsaffinitet ökade med 4,1 gånger, R0-konformationsaffinitet minskade med 52 % och konformationell selektivitetskvot (RG/R0) ökade från 1,2 till 8,7.
Hämning av endocytos: Leu28 stör det hydrofoba bindningsgränssnittet mellan liganden och - arrestin, vilket resulterar i en 61 % minskning av effektiviteten för rekrytering av - arrestin. Receptorendocytos fördröjs till 60 minuter (jämfört med 15 minuter för teriparatid).

34:e position: Glutamin (Gln)→ 2-metylanin (Aib) - C-terminal sterisk hinderreglering

 

Strukturell effekt: Det 34:e Gln av naturligt PTHrP är en flexibel rest som lätt inducerar konformationsförändringar i receptorns C-terminal och främjar fosforylering av GRK; Abalotide ersätts med den icke-naturliga aminosyran Aib, vilket bildar ett stel steriskt hinder vid C-terminalen för att förhindra att receptorn närmar sig ICL3.
Signalpåverkan: Fosforyleringsnivån för Ser489/Ser493 medierad av GRK4/6 minskade med 73 %, den stabila bindningen av - arrestin blockerades fullständigt och den intracellulära cAMP-signalen försvann nästan.
Signaltermineringsacceleration: Aib34 minskar stabiliteten hos ligandreceptorkomplex, förkortar liganddissociationshalveringstiden (τ av) till 30 sekunder (180 sekunder för teriparatid) och avslutar snabbt cAMP-signaler.

Referensinformationskälla:

1. Hattersley G, et al. Molekylär igenkänning av två endogena hormoner av den humana bisköldkörtelhormonreceptorn-1. J Biol Chem. 2022.
2. Peptid-DB. Abaloparatid: molekylär modifiering och konformationell selektivitet. 2026.
3. Leder BZ, et al. Differentiell signalering och anabola effekter av Abaloparatid och Teriparatid i mänskliga osteoblaster. J Bone Miner Res. 2021.
4. MCE. Abaloparatid (BA 058) Strukturella och farmakologiska egenskaper. 2026.
5. Journal of Medicinal Chemistry. Tillämpning av icke-naturliga aminosyramodifieringar i GPCR-biased agonister två tusen och tjugo-fem

Cellmembran: det absoluta hemmafältet för cAMP-signalering

 

92 % av cAMP-signalen förAbaloparatid injektionär koncentrerad på cellmembranet, och RG-konformationen är starkt uttryckt på ytan av osteoblastmembranet PTH1R. Signalen överförs direkt till den osteogena effektorn utan rumslig förlust.
Cellmembran cAMP aktiverar preferentiellt membran-bunden PKA, inriktat på regleringen av osteoblastmembranreceptorer och jonkanaler (som Ca ² ⁺ - ATPas), främjar kalcium- och fosforavlagring och benmatrismineralisering.

Inre kropp: Hämning av - arrestinsignal borta från hemmet

 

Endocytosfrekvensen för receptorer som medieras av Abalotide är endast 24 % (78 % för Teriparatid), och det finns nästan ingen G s-koppling av receptorer i endosomen. cAMP-signalen i endosomen är mindre än 5 % av cellmembranet.
Endosomalt --arrestin kan inte bilda signalkomplex, aktiverar inte de endoplasmatiska retikulum-ERK- och JNK-vägarna och blockerar transkriptionen av ihållande benresorptionsgener (som RANKL och CTSK).

Effektivt införande av osteogena signaler i kärnan och avlyssning av osteoklastsignaler

 

CAMP PKA fosforylerad Runx2/Osterix går snabbt in i kärnan (10 minuter) och binder till den osteogena genpromotorn, vilket resulterar i en 3,7-faldig ökning av transkriptionsaktivitet.
På grund av dess svaga intensitet och korta varaktighet kan - arrestin-ERK-signalen inte effektivt komma in i kärnan, och aktiveringen av osteoklastrelaterade transkriptionsfaktorer (NFATc1, c-Fos) hämmas. RANKL/OPG-förhållandet ökar endast med 38 % (teriparatid är 112 %).

Referensinformationskälla:

1. Vilardaga JP, et al. PTH-receptor-1 signalmekanistiska insikter och terapeutiska möjligheter. Nat Rev Endocrinol. 2023.
2. Whalen EP, et al. Jämförbart initialt engagemang av intracellulära signalvägar av paratyreoideahormonreceptorligander. J Bone Miner Res. 2021.
3. Frolik W, et al. Abaloparatid uppvisar större osteoanabolisk respons och högre cAMP-stimulering och -arrestinrekrytering än teriparatid. J Pharmacol Exp Ther. 2020.

Populära Taggar: abaloparatid injektion, Kina abaloparatid injektion tillverkare, leverantörer, CJC 1295 tabletter, HCG-injektion 5000 IE, IGF 1 LR3-injektion, peptider hälsosamma, Sermorelinkapslar, Sermorelin-tablett