Angiotensin II-peptid

Ang II är en linjär oktapeptid med asparaginsyra vid N-terminalen och fenylalanin vid C-terminalen. Hydrofoba rester är koncentrerade vid C-terminalen, medan hydrofila rester är fördelade vid N-terminalen, vilket ger den hög receptoraffinitet, bred vävnadsfördelning och kort halveringstid (1-2 minuter). Genereringsprocessen är som följer: renin (njurglomerulära celler) → skjuvningsangiotensinogen (lever) → angiotensin I (dekapeptid) → ACE (lunga/endotelceller) → Ang II (oktapeptid); Metabolism bryts huvudsakligen ned till inaktiva fragment av aminopeptidas och neutralt endopeptidas (NEP).

Organisatorisk fördelning: Stort fördelat över hela kroppen, kärlendotelet/släta muskulaturen, njurarna (proximala tubuli/glomeruli), binjurebarken, hjärta, hjärna (hypothalamus/hjärnstammen), lever, fettvävnad och immunceller har de högsta koncentrationerna och är de centrala mediatorerna av RAAS och lokala vävnader i cirkulation.
Receptoruttryck: AT^-receptorer (Gq-kopplade): brett uttryckt i vaskulär glatt muskulatur, myokardium, njure, binjure, hjärna och lever, förmedlar stora effekter såsom vaskulär sammandragning, proliferationsfibros, inflammation och hypertoni; AT ₂-receptor: högt uttryck under embryonalstadiet och lågt uttryck i vuxen ålder (uppreglerad i patologi), förmedlar antagonistiska effekter som avslappning, antiproliferation, anti-inflammatorisk och apoptos.

Ang II aktiverar huvudsakligen nedströms vägar såsom MAPK/ERK, PI3K/AKT, NF - κ B, RhoA/ROCK genom AT ₁-receptorn-Gq-PLC-IP ∝/DAG-vägen, förmedlar multisystemeffekter såsom blodkärl, nervsystem, inflammation i hjärtat, njure, blodkärl, etc.
Vasokonstriktionsväg: Ang II → AT ₁ → Gq → PLC → IP ∝ → Endoplasmatiskt retikulum Ca ² ⁺ frisättning → Intracellulär Ca ² ⁺ höjning → Slät muskelkontraktion → Ökat kärlmotstånd → Förhöjt blodtryck; Aktivera RhoA/ROCK samtidigt → hämma myosinfosfatas → upprätthålla den glatta muskelkontraktionen.

Proliferationsfibrosväg: aktivering av MAPK/ERK, PI3K/AKT → proliferation av glatt muskulatur/myokardcell, kollagenavlagring, fibros, vaskulär/myokardiell hypertrofi.
Inflammatorisk väg: aktivering av NF - κ B → frisättning av TNF -, IL-6, IL-1, MCP-1 → vaskulär inflammation, endotelskada, ateroskleros.
Njurvatten- och natriumretentionsväg: aktivera Na+/H+-utbytare (NHE3), ENaC → ökad natrium- och vattenreabsorption i proximala hopvikta tubuli → ökning av blodvolym → ökning av blodtryck.
Sympatisk aktiveringsväg: verkar på hjärnstammens sympatiska centrum, binjuremärgen → noradrenalin, adrenalinfrisättning → vasokonstriktion, ökad hjärtfrekvens, ökad hjärtminutvolym → pressor.

Ang II är en av de starkaste vasokonstriktorpeptiderna i kroppen. Under fysiologiska förhållanden kan Ang II snabbt reglera blodtrycket och bibehålla blodtrycksstabiliteten genom den tredubbla mekanismen av vasokonstriktion, vatten- och natriumretention och sympatisk aktivering, särskilt i fall av hypotoni, blodförlust, uttorkning och diet med låg salthalt.

Akut pressor: blodförlust/uttorkning → blodtrycksfall → reninfrisättning → Ang II-generering → systemisk sammandragning av små artärer/vener (företrädesvis sammandragande hud/viscerala blodkärl för att skydda hjärtat och hjärnans perfusion) → ökat perifert motstånd → snabb ökning av blodtrycket; Verkar på cerebrala blodkärl → mild sammandragning, upprätthåller cerebralt perfusionstryck.
Långsiktigt underhåll av blodtrycket: diet med låg salthalt → minskat blodnatrium → aktivering av renin Ang II → ökad njurreabsorption av natrium och vatten → expansion av blodvolymen → underhåll av blodtrycket; Hämmar samtidigt reninfrisättning (negativ återkoppling) för att undvika överdriven aktivering.

Ang II verkar direkt genom njurarna och frigör aldosteron från binjuren, reglerar exakt natrium-, vatten- och kaliummetabolismen, upprätthåller blodvolymen, osmotiskt tryck och elektrolytbalansen.
Direkt njurverkan: låg koncentration Ang II → aktivering av proximal tubuli NHE3 → ökad Na ⁺ reabsorption och H ⁺ utsöndring (HCO ∝⁻ reabsorption); Hög koncentration → hämmar återabsorption av natriumvatten (negativ återkoppling).

Aldosteronfrisättning: Ang II → Binjurebarken zona glomerulosa AT ₁ receptorer → Aldosteronsyntes och frisättning → Na ⁺ reabsorption och K ⁺ utsöndring i distala tubuli/uppsamlingskanaler → Ökad blodvolym och minskat blodkalium.
Frisättning av vasopressin: Ang II → hypotalamus/posterior hypofys → frisättning av arginin vasopressin (ADH) → ökad vattenreabsorption i uppsamlingskanalen → blodvolymdilatation och minskat osmotiskt tryck.

Verkningsmekanism: Direkt aktivering av AT ₁-receptorer → Stark vasokonstriktion → Ökat perifert motstånd → Snabb ökning av blodtrycket; Samtidigt hämmar frisättningen av inflammatoriska faktorer, förbättrar vaskulär permeabilitet, minskar vätskeextravasation och skyddar organperfusion.
Klinisk effekt: Fas III klinisk prövning (ATHOS-1) visade att Ang II-behandlingsgruppen hade en signifikant högre blodtrycksöverensstämmelsefrekvens (medelartärtryck högre än eller lika med 65 mmHg) än kontrollgruppen (70 % mot 25 %), en 50 % minskning av noradrenalindosen och en 15 dagars minskning av dödligheten med 28 dagar; För patienter med septisk chock i kombination med akut njurskada kan det förbättra njurperfusionen och minska risken för försämrad njurfunktion.
Användning och dosering: intravenös infusion, startdos 20 ng/kg/min, justerad efter blodtryck, max 80 ng/kg/min; Halveringstid på 1-2 minuter, kontinuerlig infusion krävs och blodtrycket sjunker snabbt efter utsättning av medicinering.

Kardiogen chock: plötslig minskning av hjärtminutvolymen, hypotoni och otillräcklig perifer perfusion orsakad av hjärtinfarkt, hjärtsvikt, myokardit, etc; Ang II fungerar som ett andra-läkemedel när noradrenalin är ineffektivt, eftersom det ökar blodtrycket, ökar kranskärlsperfusionen, förbättrar myokardens syretillförsel, minskar det sympatiska nervsystemets excitation och minskar myokardens syreförbrukning genom kraftig vasokonstriktion.
Vaskulärt paralyssyndrom: överdriven vasodilatation, hypotoni och resistens mot katekolaminer efter hjärtkirurgi, allvarligt trauma och brännskador; Ang II kan snabbt vända vaskulär förlamning, återställa vaskulär tonus, öka blodtrycket och minska användningen av vasoaktiva läkemedel.

Hepatorenalt syndrom (HRS): Cirros/leversvikt → visceral vasodilatation, minskad effektiv cirkulerande blodvolym, renal hypoperfusion, njursvikt; Ang II drar ihop viscerala blodkärl, ökar den effektiva cirkulerande blodvolymen, förbättrar njurperfusionen, förbättrar njurfunktionen, förlänger överlevnaden och köper tid för levertransplantation.
Hypotoni under dialys: snabb ultrafiltrering, plötslig minskning av blodvolymen, vasodilatation → hypotoni, yrsel, illamående och dialysavbrott under hemodialys; Kontinuerlig infusion av små doser av Ang II under dialys kan upprätthålla vaskulär spänning, stabilisera blodtrycket och säkerställa smidig dialys.
Endokrina störningar: Addisons sjukdom (binjuresvikt) → aldosteronbrist, natrium- och vattenförlust, hypotoni, hyperkalemi; Ang II kan direkt dra ihop blodkärlen, öka blodtrycket och minska natrium- och vattenförlusten, vilket fungerar som en adjuvant terapi för glukokortikoider/mineralokortikoider.